Samus a été engagée par la Fédération Galactique pour récupérer de puissants artefacts extraterrestres avant que d’autres dangereux chasseurs de prime ne mettent la main dessus. Dans l'espace il n'y a aucune loi et aucun support, Samus devra employer tous ses talents pour revenir vivante.

Dans le jeu, les niveaux s’enchaînent frénétiquement sans à-coups en s’affichant avec la clarté de l'écran supérieur de la Nintendo DS, alors qu'une carte et un radar montrant les endroits ennemis s’affichent sur l’écran inférieur. Metroid Prime Hunters propose une esthétique proche des volets GC et la réalisation technique s'avère très aboutie pour le support.

 Les possibilités de gameplay que la Nintendo DS peut offrir permettent de se différencier du reste. Les joueurs utilisent la croix directionnelle (ou les boutons) de la Nintendo DS pour se diriger alors que le stylet est utilisé pour bien examiner une zone ou viser avec son arme, un peu comme dans un FPS sur PC. Le contrôle à l’aide du stylet permet de tourner et viser avec une précision incroyable. Les icônes stratégiquement placées sur l'écran tactile permettent également de changer d’armes ou de convertir Samus en Boule Morphing avec la plus grande simplicité.

Ce mode un joueur est donc très sympathique mais ne propose pas un challenge aussi relevé que les épisodes GC. Il faudra en effet moins d'une dizaine d'heures pour boucler l'aventure. Mais MPH contient des options multi joueurs !

Metroid Prime Hunters contient de nombreux modes multijoueurs online et offline, permettant de s’affronter localement entre amis en utilisant le mode multijoueurs sans fil de la Nintendo DS ou d’affronter les joueurs du monde entier via le service de connexion Wi-Fi Nintendo.

Les joueurs n’ayant pas d’accès au service de connexion Wi-Fi Nintendo peuvent utiliser le mode multijoueur de jeu pour batailler dans différentes arènes avec jusqu’à trois autres amis, en utilisant qu’une seule carte de jeu. Si tous les joueurs disposent d’un exemplaire du jeu, ils peuvent se lancer dans un des sept modes multijoueur du jeu où il est possible de choisir parmi sept personnages et dix arènes différentes.

Les joueurs peuvent choisir de jouer contre des adversaires du monde entier choisis d’après leur niveau ou batailler contre des amis sauvegardés dans la liste du mode Amis et Rivaux de leur Nintendo DS.