Le jeune et impulsif Billy s’enfuit de la ferme familiale après une violente altercation avec son beau-père. Deux années passent, durant lesquelles il voyage aux quatre coins de l’Amérique, avant qu’il ne se décide à rentrer chez lui. Le jour de son retour, des coups de feu retentissent à la ferme, entendus jusqu’à la ville voisine. Le révérend Ray, frère du beau-père de Billy est averti par un habitant de la ville. Une fois sur place, il découvre les cadavres du couple de fermiers et aperçoit également Billy, un fouet ensanglanté à la main devant un mur sur lequel a été écrit au sang ‘’Call of Juarez’’. Le jeune homme pétrifié à la vue du révérend s’enfuit.

Ray, au courant des nombreuses querelles qui opposaient son frère à Billy, en déduit que c’est dans un accès de colère que le jeune homme les a tués. Il jure alors de venger la mort de son frère et part à la poursuite de Billy avec la volonté de rendre justice à son frère. Il décide de redevenir, l’instant d’une traque impitoyable, celui qu’il était il y a quelques années : un tueur sanguinaire craint de tous.

Le scénario vous met donc alternativement dans la peau de Billy, jeune fugitif accusé de meurtre et celui qui le traque, le révérend Ray. Les deux protagonistes bénéficient chacun de capacités propres et d'un arsenal assez varié, dans un monde assez cohérent et globalement plutot joli, proposant divers phases de jeu pas toujours très maitrisées cependant (comme la plate-forme par exemple). Reste que les cartes sont très grandes et que l'ambiance est très bien reproduite avec de nombreuses personnages de l'époque (shérifs, Indiens, Tuniques Bleues, bandits, etc ...)

Outre le solo, le jeu propose des options multijoueurs sur Xbox Live. Vous attendent des attaques de banque, de train, d'affrontements rangés en solitaire ou en bande au cœur d'une ville, et les traditionnels (Deathmatch, Deatmatch par équipe, Capture de Drapeau)