Les choses ne se passent pas tout à fait comme Harry Vanderspeigle (Alan Tudyk, Firefly) l'avait prévu. Il aurait préféré passer son temps dans un village endormi du Colorado, dans la paix et l'anonymat, jusqu'à ce qu'il puisse accomplir sa mission secrète. Mais la mort soudaine d'un médecin local vient bouleverser les choses. Parce que Harry est le seul autre médecin - vivant - de la région. Il y a juste un petit problème : Harry n'est pas vraiment un docteur. Il n'est même pas humain. Quatre mois plus tôt, il a fait s'écraser son vaisseau spatial sur Terre et a pris l'identité et la forme du vrai Harry, qui réside désormais quelque part au fond du lac. Harry se fraye un chemin à contrecœur parmi les gens qui, malgré toutes ses bizarreries et son comportement inapproprié, l'acceptent pour ce qu'il semble être. Asta (Sara Tomko), l'assistante du docteur, ressent rapidement un lien particulier avec Harry, en qui elle reconnaît un autre étranger. Seul Max (Judah Prehn), le fils du maire (Levi Fiehler), peut voir Harry pour ce qu'il est vraiment grâce à une mutation génétique.

Le principal attrait de Resident Alien réside donc dans les scènes où Harry se mêle aux humains et, par le biais d'une voix off, s'émerveille de ces êtres bizarres et inférieurs. Chaque séquence de générique est également accompagnée d'un hilarant flyer d'avion/guide d'utilisation, comprenant des images montrant comment cuire un œuf fraîchement pondu mais pas un nouveau-né dans une poêle. "L'alcool doit avoir un effet différent sur les gens que sur nous", se dit-il après avoir souffert d'une énorme gueule de bois après avoir bu de grandes quantités de whisky local. Sinon, ils n'y auraient probablement jamais touché. Il apprend également l'anglais à partir de vieux épisodes de Law & Order. Parallèlement à toutes ces folies, l'intrigue mijote en arrière-plan. Il y a le mystère entourant la mort du prédécesseur de Harry, Max lance une contre-offensive pour prouver que Harry est vraiment un extraterrestre, et une opération militaire parallèle est également sur la piste de Harry. Et puis il y a la mission secrète de Harry, qui, comme il s'avère à la fin du premier épisode, ne présage rien de bon pour l'avenir de l'humanité. Harry est un personnage fascinant. Son complexe de supériorité non dissimulé et la tâche qu'il doit accomplir sur Terre le rendent - à juste titre - peu sympathique. Pourtant, vous sympathisez avec lui. Vous ne voulez pas qu'il termine sa mission, mais en même temps vous ne voulez pas le voir démasqué. Quelque chose de similaire arrive à la plupart des autres personnages : Max est irritant au possible, mais aussi admirablement inventif. La quête désespérée de la barmaid D'Arcy (Alice Wetterlund) pour trouver un homme célibataire est quelque peu triste, mais elle est aussi, au fond, une héroïne coriace. Chaque personnage a plus de profondeur que prévu et au moins une qualité réconciliatrice (un peu de Big Sky inversé, en d'autres termes). Sauf peut-être Jimmy, l'ex d'Asta qui a les mains baladeuses, et Lisa, le membre sans scrupules de l'opération parallèle qui a des vues sur Harry.