En effet, pour mettre fin à un complot dévastateur, il va devoir infiltrer un dangereux groupe de terroristes et le détruire de l'intérieur. Au fur et à mesure que Sam évoluera au sein de l'organisation, vous devrez soigneusement évaluer les conséquences de chacune de vos actions. Si vous éliminez un trop grand nombre de terroristes, votre couverture sautera. Si vous hésitez trop longtemps, des millions d'innocents périront. En bref, il vous faudra assurer !

Le début du jeu sera assez tranquille et on retrouvera le bon vieux agent Fisher et toute sa panoplie de gadgets, dans une mission en haute mer en apparence anodine. Pourtant, vous etes accompagné d'un bleu de la NSA  qui va rapidement se faire tuer sous vos yeux. Et le cauchemar va débuter. Après vous etes sorti du guepier, votre direction  vous annonce une nouvelle qui va définitivement la vie de Sam Fisher : sa fille a eu un accident et a succombé à ses blessures.

... L'action reprend quelques mois après et tout a changé. Sam Fisher se trouve en effet dans une prison de haute sécurité et il va devoir s'en échapper avec un terroriste, histoire d'infiltrer le réseau de la JBA. Dès lors, Sam va travailler pour deux agences simultanément ce qui ne sera pas sans poser de problèmes, surtout que votre interface a profondément été modifiée. Exit, la barre de sonorité qui vous indiquait le bruit que vous faisiez, il va falloir se débrouiller seul et espèrer ne pas etre surpris par un ennemi. En lieu et place, vous verrez une sorte de barre de confiance qui représente votre cote dans chaque camp. Naturellement, si l'une d'entre elles arrive à zéro, Mission Annulée.