Santiago est un chef de bande redouté dans l'Ouest sauvage. Pilleur de banques, il se frotte souvent aux indiens et aux diligences, mais pour des raisons très différentes ! Le début de l'ouvrage est constitué de gags unitaires, où l'on fait connaissance avec les quatre desperados mexicains composés de Santiago donc, Pablo, Juan et Rancho. Un jour, le groupe s'attaque à une diligence ... déjà pillée par les indiens, et Santiago semble séduit par l'une des victimes qui a du répondant. C'est décidé, Chico deviendra le cinquième membre de la bande à Santiago, un chiffre impair ça a plus de sens pour un gang. Mais ce qu'ils ignorent, c'est que Chico se nomme en réalité Jessica et que si elle s'est retrouvée grimée en homme, c'est parce que les indiens lui ont volé sa robe.

De prime abord, Santiago débute comme un western très classique, mais la situation dégénère rapidement. Le ton se veut en effet particulièrement humoristique avec une brochette de personnages aussi doué que les Pieds Nickelés, c'est dire. L'ouvrage manie avec talent le burlesque et l'absurde, et c'est un véritable plaisir de suivre les péripéties ridicules de ces bandits en herbe. Entre Santiago qui récitent les grâces avant de passer à table ou encore les indiens qui parlent couture, l'album de 104 pages multiplies les parodies aux références du genre. Le dessin est également très efficace, avec une mise en couleurs très aboutie, digne d'un western pur jus.